无处不于的微生物，因其微米级的身量完全隐匿在肉眼可见规模以外。然而，于漫长的生命演化汗青中，它们始终与人类互相关注，甚至默默影响着人类文明的走向。

跟着人们对于共生微生物的认知日趋深切，不少研究结果正进入临床转化快车道。除了了传染性疾病外，微生物组调治疗法已经于癌症免疫医治、糖尿病治理、自闭症干涉干与等范畴闪现出一些踊跃旌旗灯号。

于微不雅世界的隐秘角落里，一个典型细菌的直径仅约1微米，相称在人类头发丝粗细的百分之一。然而，这些看似微小的生命情势，却拥有惊人的顺应能力及保存聪明——它们无处不于，就连人体也是它们繁衍生息的场合。

于人类文明的汗青长河中，包括细菌于内的微生物群落，一直与咱们举行着无声的对于话，除了了发酵与瘟疫，它们还有于悄无声气地影响着人类康健。

早于1700多年前，我国东晋名医葛洪于《肘后备急方》中“以粪清医治食品中毒及严峻腹泻”的记录，就是人类使用人体肠道共生微生物医治疾病的朴素实践。2023年，全世界首款基在粪菌移植道理、用在医治复发性艰巨梭菌传染的口服粪便微生物药物VOWST（SER-109）获批上市。

从传统医学的经验性摸索到现代精准医疗的机制性冲破，这一相隔千年的时空链接，揭示了人类对于生命秘密认知的螺旋式上升。

隐身小伙伴

从“看不见”到“被瞥见”

早于公元前36年，罗马政治家马库斯 瓦罗就于其著作《论农业》中提出了近似“细菌”的观点：情况中存于着肉眼看不见的微小活物，它们悄无声气地经由过程口鼻进入人体，激发严峻疾病。如许的不雅点于其时显患上惊世骇俗，由于绝年夜大都人信赖疾病是由超天然气力或者瘴气等缘故原由而至。

直到17世纪，人们才经由过程严谨的试验不雅察，证明微生物的存于。1665年，英国科学家罗伯特 胡克初次利用显微镜发明了真核细胞布局，随后于《显微图志》中初次利用了“细胞”一词。与胡克同期间的荷兰人安东尼 列文虎克，则初次不雅察到了水点中的细菌及原活泼物等微生物，完全倾覆了人们对于生命世界的传统认知。不仅云云，他还有第一次于人体口腔碎屑中发明了年夜量共生微生物。

虽然早于数千年前人类就把握了酿酒、酿醋的武艺，但昔人对于发酵道理其实不相识。直到19世纪中叶，法国科学大师路易斯 巴斯德提出，发酵的素质是微生物于举行代谢勾当。1857年，他发表经典论文《关在乳酸发酵的记载》，并经由过程一系列试验证实差别微生物的代谢勾当决议了发酵产品的性子——酵母菌孕育发生酒精，乳酸菌天生乳酸，而败北菌则分化有机物孕育发生臭味物资。

而美国古生物学家与剖解学家约瑟夫 莱迪于剖解动物肠道时，初次体系记载了动物体内的微生物群落，为人类之后提出“微生物组”这一律念埋下伏笔。

又过了半个世纪，1907年，俄国免疫学家与微生物学家伊拉 梅契尼科夫从保加利亚农夫的长命征象中发明，酸奶中的乳酸菌能按捺肠道败北菌生长，由此提出“朽迈源在自身中毒”的理论，创始了益生菌研究的先河。

1917年，德国医学微生物学家阿尔弗雷德 尼塞尔于欧洲疆场上救治痢疾病人时，从一位士兵的康健粪便中分散出一株被定名为“Nissle 1917”的益生菌，于阿谁抗生素还没有问世的时代，它成为医治肠道传染的自然兵器。

这些冲破性发明本应鞭策微生物组研究进入快车道，却被19世纪末至20世纪初横行的流感、霍乱、结核病等感染病迟误——当大夫及科学家忙着用抗生素匹敌致病“坏细菌”时，谁会存眷肠道里那些看不见的“好细菌”呢？

重塑认知界限

揭秘人体“第二基因组”

1953年，DNA双螺旋布局的发明鞭策了生命科学各范畴的范式厘革。DNA序列阐发技能的鼓起，为微生物分类学提供了份子程度的精准标尺，开启了基在遗传信息的微生物体系发育研究新纪元。

上世纪60年月末，美国微生物学家卡尔 乌斯初次构建了涵盖细菌、古菌及真核生物的三域生命树。他的事情不仅确立了古菌作为自力生命域的职位地方，还有成长起一系列要领为微生物学提供了尺度化、可量化的分类东西，使科学家可以或许正确辨认差别生态情况中的未知微生物。

又过了约20年，DNA测序技能的前进鞭策了微生物研究从“物种鉴定”向“群落解析”的超过。美国科学家诺曼 佩斯创始性地提出可直接提取情况样本（如泥土、水体、人体肠道）中的总DNA（即宏基因组），并阐发出微生物群落的布局构成。这一要领初次展现了天然界中年夜量“不成造就微生物”的存于。1985年，佩斯团队使用该技能阐发美国黄石公园热泉微生物群落，初次证明极度情况中微生物多样性的富厚水平远超预期。

这些奠定性的研究冲破直接催生了后续的人类微生物组规划、地球微生物组规划等国际年夜科学项目。从单一微生物的“身份辨认”到整个微生物组的“布局解码”，两位前驱的事情完全重塑了人类对于生命微不雅世界的认知界限。

跟着基因组时代到来，科学家发明，人体内共生微生物的基因总量是人类基因组的上百倍，其功效与影响却被持久轻忽。为弥补这一认知空缺，2007年美国国立卫生研究院启动了人类微生物组规划，以展现咱们的“第二基因组”对于人类心理与病理的深远影响。

该规划整合了微生物学、宏基因组学、代谢组学、转录组学、生物信息学、临床医学等差别范畴的技能与理论，鞭策研究从“描写性”向“联系关系性”超过。它初次展现康健人体微生物组的繁杂性，进一步倾覆了“微生物仅是病原体”的传统不雅念，并展现出微生物组掉衡与疾病进展存于直接联系关系，更为开发基在微生物组的精准医疗计谋奠基了科学基础，如益生菌疗法、粪便移植技能等。

例如，该规划发明早产妊妇阴道内乳酸菌削减、传染相干性细菌增多，且这些微生物构成的变化与维生素D缺少相干；炎症性肠病患者肠道中兼性厌氧菌增长、专性厌氧菌削减，且这些变化与微生物代谢勾当和宿主免疫反映相干。

人菌共生

联袂维护免疫樊篱

本世纪初，科学家于摸索共生微生物对于机体代谢影响的同时，也最先存眷共生微生物与宿主免疫体系的彼此作用。

20世纪中叶，现代人体微生物组研究迎来了两项要害技能冲破——厌氧微生物造就技能及无菌动物模子技能，这为后续机理摸索奠基了坚实基础。美国生物学家杰弗里 戈登试验室以此为基础，率先将微生物组高通量测序、厌氧微生物造就和无菌动物模子三年夜技能深度整合，创始了微生物组研究新范式。

戈登试验室的一系列研究展现了肠道共生微生物与人体代谢的深层联系关系。例如，于肥胖研究中，他们经由过程高通量测序发明肥胖人群肠道菌群存于特性性转变，当将肥胖患者的粪便菌群移植给无菌小鼠后，小鼠的脂肪堆集速率也会加速，由此证实肠道微生物可直接调控宿主的能量接收。

针对于儿童养分不良，戈登试验室将一些养分不良儿童的粪便移植到无菌小鼠体内，这些小鼠也随之发生体重增长缓解，骨骼发育不良和多种代谢、免疫异样症状。这些冲破性发明构建了“菌群-代谢-疾病”的完备链条，为后续开发更有用的养分干涉干与计谋提供了理论支撑。

2009年，美国免疫学家丹 利特曼试验室发明，一种名为分节丝状菌的肠道革兰氏阳性细菌可以或许引诱孕育发生一群具备加强炎症反映功效的非凡辅助性T细胞，即Th17细胞。随后，日本科学家本田贤也的试三木SEO-验室也很快报导，肠道共生梭菌可引诱孕育发生一群具备免疫按捺功效的非凡调治性T细胞，即Treg细胞。

这两个试验室的创始性事情注解，差别种属的共生微生物对于机体肠道黏膜免疫体系具备正负两方面的调控作用，从而维持肠道黏膜免疫应对反映的阴阳均衡。

那末，肠道内的共生微生物毕竟是怎样调控咱们的免疫体系的呢？早于20世纪70年月，美国微生物学家和免疫学家丹尼斯 卡斯帕于研究细菌传染的历程中意想到，共生微生物可能介入了传染进程。于人类肠道中定殖的数百种共生微生物中，对于青霉素有耐药性的懦弱拟杆菌是从传染部位分散出的最多见的微生物。他的试验室初次报导，这类共生菌外貌的八种荚膜多糖可能付与其怪异的免疫原性，从而影响机体康健。

颠末长达近30年的研究，卡斯帕试验室在2008年终极证实，来自懦弱拟杆菌的荚膜多糖A是介导其免疫调治功效的重要份子。这一发明为理解共生微生物怎样经由过程详细活性份子来调治机体免疫力提供了主要试验证据，开启了共生微生物与机体免疫力因果瓜葛份子机理研究的新篇章。

新技能孕育厘革

下一代益生菌已经于路上

从显微镜的发现到基因测序技能的成长，从无菌动物的创立到厌氧微生物遗传操作技能的成熟，人类微生物组研究的每一一次冲破都陪同着技能改造，新型研究要领已经于暗暗酝酿人体共生微生物组研究的下一轮厘革。

2023年，我国牵头启动了全世界“未造就微生物造就组”规划。只管今朝咱们对于人体内共生微生物群落有了较为周全的相识，但仍有年夜量微生物因生长前提极其非凡而难以于试验室前提下举行造就。该研究规划旨于经由过程开发新的造就技能及要领，对于那些还没有造就的微生物举行分散、造就及功效鉴定。

这些未造就微生物可能储藏着怪异的代谢功效及生物学特征，对于人体康健及疾病的发生成长也许有着不成轻忽的影响。经由过程未造就组规划的实行，咱们有望发明新的微生物种类及功效基因，进一步富厚及完美人体共生微生物组图谱，为深切探究微生物与人体之间的彼此作用提供更周全、正确的信息。

跟着基因编纂技能的连续前进，怎样实现针对于差别门类共生微生物的基因编纂正成为当下研究热门。将来，可经由过程对于人体微生物组的深度革新与精准操控，来加强人体康健。好比，咱们可经由过程设计革新共生微生物的基因元件，使其孕育发生更多对于人体有利的代谢产品，帮忙人体更好抵御疾病。

同时，针对于益生菌开展基因编纂也年夜有可为。经由过程编纂益生菌基因，可晋升其于人体内的定殖能力和合成有利代谢产品的能力，让它们更恒久有用地阐扬作用。此外，相干技能也将为开发新型微生物疗法斥地新路径，将来有望于医治免疫或者代谢疾病等多种繁杂病症中取患上要害冲破。

于生命科学蓬勃成长确当下，人工智能技能依附卓着的数据处置惩罚与阐发能力，已经然成为鞭策该范畴进步的要害气力。人体微生物组研究天天城市孕育发生海量数据，人工智能技能就像一个超等侦察，能从纷纭繁杂的数据中找出微生物组与人体康健、疾病之间的潜于联系关系及内涵纪律。经由过程成立精准的猜测模子，人工智能可按照微生物组的布局及代谢特性，提早猜测疾发病生的危害、成长的进程，以和对于医治的反映，为制订个性化医疗方案提供有力依据。

不仅云云，人工智能算法还有能挖掘未知的微生物基因功效元件，鉴定潜于微生物代谢路子和其产品，为科研职员设计新型微生物疗法及药物提供思绪，加快基础研究结果从试验室来临床的转化运用。

（作者为中国科学院份子细胞科学卓着立异中央研究员）

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